luzzattigramsci.it

  

Bästa artiklarna:

  
Main / Vad är dopaminerga celler

Vad är dopaminerga celler

Parkinsons sjukdom PD är en neurodegenerativ sjukdom associerad med progressiv och obeveklig förlust av dopaminerga celler i Substantia Nigra pars compacta SNc. Även om många mekanismer har föreslagits är en avgörande grundorsak till denna cellförlust okänd. Ett par av de föreslagna mekanismerna visar dock potential för utveckling av en ny linje av PD-terapi.

En av dessa mekanismer är den speciella metaboliska sårbarheten hos SNc-celler jämfört med andra dopaminerga kluster; den andra är SubThalamic Nucleus STN-inducerad excitotoxicitet i SNc.

Modellen visar att interaktionen mellan SNc och STN involverar en positiv återkoppling på grund av vilken, en initial förlust av SNc-celler som passerar en tröskel orsakar en skenande effekt, vilket leder till en oundviklig förlust av SNc-celler, som mycket liknar processen för neurodegeneration .

Modellen föreslår vidare en länk mellan de två ovannämnda mekanismerna för SNc-cellförlust. Våra simuleringsresultat visar att den excitotoxiska orsaken till SNc-cellförlust kan initieras av svag excitotoxicitet medierad av energiunderskott, följt av stark excitotoxicitet, medierad av en desinhibiterad STN. En mängd konventionella terapier simulerades för att testa deras effektivitet när det gäller att bromsa SNc-cellförlust.

Bland dem visade glutamathämning, dopaminåterställning, subthalamotomi och djup hjärnstimulering överlägsna neuroskyddseffekter i den föreslagna modellen. Det finns en lång tradition av undersökning av etiologin och patogenesen av Parkinsons sjukdom PD som syftar till att koppla samman molekylära bekämpningsmedel, oxidativ stress, proteindysfunktion etc.

Hwang, 2013; Ortiz et al. Henchcliffe and Beal, 2008; Reeve et al. De senaste åren ser dock framväxten av två nya utredningslinjer för PD-patogenes. Dessa tillvägagångssätt, som syftar till att förstå PD-patologin på mobil- och nätverksnivå, markerar en signifikant avvikelse från de traditionella tillvägagångssätten Rodriguez et al.

Det första tillvägagångssättet tror att den primära faktorn som orsakar degenerering av dopaminerga nervceller i Substantia Nigra pars compacta SNc är dess höga metaboliska krav. SNc-neuroner är en av de mest utsatta och energikrävande neuronklusterna på grund av deras strukturella och funktionella egenskaper. Här har vi listat ner några av de troliga faktorerna som gör SNc-celler mest känsliga.

Stor axonal arborisering som kräver stora mängder energi för att driva strömmar längs dessa axoner Bolam och Pissadaki, 2012; Pissadaki och Bolam, 2013.

När en reaktiv neurotransmittor som dopamin är närvarande i överskott, skulle den lätt oxideras med proteiner, nukleinsyror och lipider Sulzer, 2007 så småningom leder till neurodegeneration. Förutom det, när det gäller substantia nigra, är uttrycket av VMAT2 lägre än i det ventrala tegmentala området Liang et al.

Använder kalciumkanaler av L-typ för att upprätthålla den tempotillverkande typen av avfyring som i sin tur kräver högre mängder energi för att upprätthålla kalciumhomeostas Surmeier et al. På grund av pacemakerns typ av avfyrning är magnesiumblockering av NMDA-receptorer ineffektiva, vilket resulterar i väsentliga NMDA-receptordrivningar även med svaga glutamatergiska ingångar vilket resulterar i ytterligare börda för att upprätthålla kalciumhomeostas; den resulterande energibristen leder till excitotoxicitet Rodriguez et al.

Risken för inflammation i SNc-nervceller är hög på grund av den lilla andelen astrocyter som reglerar den enorma populationen av mikroglia i denna region Lawson et al. Det har rapporterats att neuromelanin kan inducera mikroglialaktivering Zecca et al.

SNc-neuroner är mer mottagliga för neuro-melanininducerad inflammation jämfört med VTA-neuroner på grund av deras höga neuro-melanin-biosyntes som ett resultat av underexpression av VMAT2 Peter et al. SNc-nervceller är mer benägna att miljögifter på grund av svaga omgivande hjärnmikrovaskulatur Rite et al. Eftersom de metaboliska kraven för SNc-neuroner är särskilt höga jämfört med andra neuronala typer Sulzer, 2007 inklusive neuroner från andra dopaminerga system Bolam och Pissadaki, 2012; Pacelli et al.

Därför är insikten bakom dessa nya undersökningslinjer bristande överensstämmelse i energiförsörjning och efterfrågan som kan vara en primär faktor bakom neurodegeneration i PD. En sådan ojämnhet är mer sannolikt att äga rum i speciella kärnor som SNc på grund av deras speciella metaboliska sårbarhet Bolam och Pissadaki, 2012; Pissadaki och Bolam, 2013; Sulzer och Surmeier, 2013; Pacelli et al. Liknande idéer har erbjudits för att redogöra för andra former av neurodegenerativa sjukdomar såsom Huntingtons sjukdom, Alzheimers sjukdom och amyotrofisk lateral skleros Beal et al.

Om metaboliska faktorer verkligen är den bakomliggande orsaken till PD-patogenes, är det en hypotes som förtjänar närmare uppmärksamhet och förtjänar en betydande investering av tid och ansträngning för en djupgående studie. Detta beror på att alla positiva bevis för metaboliska faktorers roll sätter en helt ny snurr på PD-forskning. Flera forskare föreslog att energibalans på systemnivå troligen är en huvudorsak till PD Wellstead och Cloutier, 2011; Bolam och Pissadaki, 2012; Pacelli et al.

Till skillnad från nuvarande terapeutiska tillvägagångssätt som hanterar symtomen snarare än att bota, kan det nya tillvägagångssättet i princip peka på en mer varaktig lösning. Om ineffektiv energiförsörjning eller energitransformeringsmekanismer är orsaken till degenerativ celldöd, skulle det kunna visa sig vara effektiva behandlingar att lindra den metaboliska belastningen på de sårbara neuronala kluster genom att ingripa genom nuvarande kliniskt godkända terapier som hjärnstimulering och farmakologi. Adhihetty och Beal, 2008 ; Spieles-Engemann et al.

I denna uppsats, med hjälp av beräkningsmodeller, undersöker vi hypotesen att den cellulära energibristen i SNc kan vara den främsta orsaken till SNc-cellförlust i PD. Det högre metaboliska behovet av SNc-celler på grund av deras unika molekylära egenskaper, komplexa morfologier och andra energikrävande funktioner gör dem kanske mer utsatta för energiunderskott. Därför skapar långvarig energiförlust eller brist i sådana celler metabolisk stress, vilket så småningom leder till neurodegeneration.

Om vi ​​kan sikta på att minska metabolisk stress på SNc-celler kan vi fördröja utvecklingen av cellförlust i PD. I den föreslagna modelleringsstudien fokuserar vi på excitotoxicitet i SNc orsakad av STN som utfälls av energibrist Greene och Greenamyre, 1996 och undersöker simulerade terapeutiska strategier för att bromsa SNc-cellförlust.

Med hjälp av beräkningsmodeller för neurovaskulär koppling hade vår grupp tidigare undersökt effekten av energitillförselrytmer från cerebrovaskulärt system på neuralfunktionen Gandrakota et al.

Nyligen föreslog vi en preliminär computational spiking nätverksmodell för STN-medierad excitotoxicitet i SNc med en något abstrakt behandling av apoptos Muddapu och Chakravarthy, 2017. Baserat på den tidigare versionen av modellen har vi förbättrat excitotoxicitetsmodellen genom att införliva mer biologiskt troliga dopaminplasticitet och undersökte också de terapeutiska strategierna för att sakta ner eller stoppa SNc-cellförlusten.

Alla kärnor modellerades som Izhikevich 2D-nervceller. Figur 1. Figur 1. Föreslagen modellarkitektur. Beräkningsneurovetenskapsmän är ofta skyldiga att välja den nivå som en viss modell av intresse måste gälla, dvs. Biofysiska modeller fångar upp en mer biologiskt detaljerad dynamik men är beräkningsdyrt medan hastighetskodade, punktneuronmodeller är beräkningsmässigt billiga men har mindre biologiskt detaljerad dynamik.

För att övervinna denna situation har Izhikevich 2003 utvecklat spikande neuronmodeller som är jämförelsevis billiga men ändå fångar olika neuronal dynamik.

Befolkningsstorlekarna för dessa kärnor i modellen valdes baserat på det neuronala antalet av dessa kärnor i råttbasala ganglier Oorschot, 1996.

Avfyrningshastigheterna för dessa neuronala typer var inställda för att matcha publicerade data Modolo et al. Alla parametervärden ges i tabell 1. Izhikevich-modellen består av två variabler, en för membranpotential v x och den andra för membranåtervinningsvariabel u x.

Ekvationerna som används för att modellera synaptisk anslutning är. Laterala anslutningar liknar säkerheter för en neuron, och här definieras det som anslutningar inom varje neuronalpopulation. Tidigare studier visar närvaron av laterala anslutningar i STN Kita et al.

Experimentella studier visar att synaptisk ström från sidoförbindelser följer Gaussisk fördelning Lukasiewicz och Werblin, 1990, det vill säga närliggande neuroner kommer att ha mer inflytande än avlägsna neuroner. Varje neuron får synaptisk ingång från ett bestämt antal angränsande nervceller i ett 2D-rutnät av storlek nxn.

Flera experimentella studier visar dopaminberoende synaptisk plasticitet i STN Hassani et al. Experimentella observationer visar en ökad synkronisering hos STN Bergman et al. Effekten av låg DA implementerades i modellen genom att öka styrkan i sidled i STN-befolkningen som i Hansel et al. Vi modellerade DA-effekten på nätverket enligt följande: Eftersom den laterala anslutningsvikten direkt styr mängden synaptisk ström som varje neuron får.

Alla nervceller i STN-befolkningen tenderar att skjuta ihop när sidoväggsviktarna ökar på grund av exciterande synapser. Men när det gäller SNc och GPe är det motsatt, det vill säga att alla nervceller inte tenderar att skjuta ihop eftersom de laterala anslutningsvikterna ökar på grund av hämmande synapser. Sidostyrka modulerades av DA enligt följande. Som observerats i Kreiss et al. Enligt Rodriguez et al. För att simulera SNc-excitotoxiciteten inducerad av STN, införlivar vi en mekanism för programmerad celldöd, varigenom en SNc-cell under hög stress dödar sig själv.

Stressen på en given SNc-cell beräknades baserat på cellens avfyrningshistorik - högre avfyrningsaktivitet orsakar högre stress. Stressen för varje SNc-neuron vid gitterposition i, j vid tidpunkten t på grund av överskjutande avfyrning beräknas som ,. Om stressvariabel Q ijx för en SNc-neuron vid gitterposition i, j passerar vissa tröskelvärden S-tröskel elimineras den specifika SNc-neuronen Iglesias och Villa, 2008. Följande ekvation användes för att uppskatta antalet SNc-celler N sc t för en given kurs som överlevde efter en viss tid t.

Farmakologiska eller kirurgiska terapier som avskaffar de patologiska svängningarna i STN eller blockerar receptorerna på SNc kan vara neuroskyddande och kan bromsa utvecklingen av SNc-cellförlust Rodriguez et al. Bredspektrum grupp II Murray et al. Glutamatläkemedelsbehandlingen implementerades i den föreslagna excitotoxicitetsmodellen enligt följande kriterium. De neuroskyddande effekterna av terapi med DA-agonister antas bero på en eller flera av följande mekanismer: I denna studie fokuserar vi på en förbättring av STN-medierad excitotoxicitet.

DA-agonister kan återställa den dopaminerga tonen i den dopamin-denerverade hjärnan, vilket resulterar i ökad hämning av STN, vilket minskar STN-inducerad excitotoxicitet på SNc-neuroner Olanow et al.

Dopaminagonistterapin implementerades i den föreslagna excitotoxicitetsmodellen enligt följande kriterium. Det rapporterades att STN-lesion uppvisar neuroskyddseffekt som fungerar som en antiglutamatergisk effekt i neurotoxiska djurmodeller Piallat et al. STN-ablation implementerades i den föreslagna excitotoxicitetsmodellen enligt följande kriterium.

DBS-terapi föredras framför ablationsbehandling av STN på grund av den potentiellt irreversibla skadorna på den stimulerade hjärnregionen vid ablationsbehandling. Den elektriska DBS-stimuleringen gavs i form av ström- eller spänningspulser till målneuronal vävnad Cogan, 2008.

Figur 2. Olika DBS-protokoll som används i studien. I föreliggande studie är de nuvarande pulserna som ges till neuronal nätverk i form av monofasiska och bifasiska vågformer. Den monofasiska strömpulsen P MP genererades enligt följande. Den tvåfasiga strömpulsen P BP genererades enligt följande. Påverkan av stimulering på en viss neuron beror på stimuleringselektrodens position i det neuronala nätverket Cogan, 2008.

Effekten av stimulering kommer att förfalla när avståndet mellan elektrodposition i c, j c och neuronal position i, j ökade vilket modellerades som ett Gaussiskt grannskap Mandali och Chakravarthy, 2016. Specifikationerna för antidromisk aktivering beskrivs av följande ekvation.

DBS-terapi med antidromisk aktivering implementerades i den föreslagna excitotoxicitetsmodellen enligt följande kriterium. In vitro-inspelningar observerade depression i synapsen av STN-nervceller med SNc och tros bero på leveransen av kontinuerliga högfrekventa stimuleringspulser Ledonne et al.

De ekvationer som används för att beräkna dessa åtgärder beskrivs nedan. Spikräkningens avfyrningshastighet är måttet på antalet åtgärdspotentialer under en viss tid Dayan och Abbott, 2005.

Den genomsnittliga avfyrningshastigheten för populationen av neuroner är helt enkelt genomsnittet av momentan genomsnittlig avfyrningshastighet över antalet neuroner och simuleringstiden. Neuronal synkronisering är måttet på synkronicitet hög synkronisering - nästan alla neuroner som skjuter samtidigt, låg synkronisering - minst antal neuroner som skjuter samtidigt i populationen av neuroner inom ett nätverk Golomb, 2007.

Vi hade kvantifierat synkronismen i neuronpopulationen vid tidpunkten t genom att följa ekvationen Pinsky och Rinzel, 1995,.

(с) 2019 luzzattigramsci.it